Nel 1509 Brindisi passò nelle mani degli Spagnoli e i brindisini rimpiansero ben presto i Veneziani: la città dovette subire molti danni causati dalla guerra tra Francesi e Spagnoli.
La pace del 1530 riaffermò il dominio spagnolo su Brindisi dopodiché l’imperatore Carlo V fece costruire Porta Lecce e Porta Mesagne con i torrioni di San Giorgio e San Giacomo ma, nel frattempo, la qualità della vita peggiorava di giorno in giorno e nella povera gente cresceva sempre più la voglia di ribellarsi.
Il 22 luglio 1559 nacque in Brindisi, da Guglielmo Russo ed Elisabetta Masella, Giulio Cesare Russo. Traferitosi a Venezia, il 18 febbraio 1575 gli è concesso l’abito francescano e gli è imposto dal vicario provinciale, padre Lorenzo da Bergamo, il suo stesso nome: da quel momento sarà padre Lorenzo da Brindisi. Mandato a Padova a seguire i corsi di logica e filosofia e a Venezia quello di teologia, il 18 dicembre 1582 diviene sacerdote. La sua ascesa nell’ordine è rapida; il 1598 è posto a capo della schiera di missionari che i cappuccini, su sollecitazione del pontefice, inviano in Germania. Nel triennio del generalato, il 1604, può tornare a Brindisi ove decide la costruzione di una chiesa sotto il titolo di Santa Maria degli Angeli con annesso monastero per le claustrali. Finanziatori dell’opera, che doveva svilupparsi sul luogo stesso in cui era la casa natale del santo, saranno il duca di Baviera, la principessa di Caserta e altre personalità che il cappuccino aveva avuto modo d’incontrare durante le sue missioni in Europa.
Il 22 luglio del 1619, in Lisbona, forse avvelenato, il brindisino moriva; sarà beatificato nel 1783 da Pio VI, canonizzato nel 1881 da Leone XIII, proclamato dottore della chiesa, col titolo di doctor apostolicus, nel 1959 da Giovanni XXIII.